“我們找到了一群特殊的人類有核紅細(xì)胞，它們‘外套’上鑲嵌著CD63的標(biāo)記。”中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)研究員石莉紅解釋，這些紅細(xì)胞能“調(diào)控”免疫細(xì)胞釋放炎性因子，參與人體的免疫反應(yīng)。

6月27日，國(guó)際期刊《自然·免疫學(xué)》刊載了這一革新認(rèn)知的研究。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，人紅細(xì)胞是一群均質(zhì)性攜氧細(xì)胞，對(duì)它參與人體免疫反應(yīng)能力的了解非常少。

人體哪些紅細(xì)胞能“調(diào)控”免疫系統(tǒng)?這個(gè)特別的群體又是怎么被發(fā)現(xiàn)的呢?6月29日，科技日?qǐng)?bào)記者聯(lián)系采訪了研究團(tuán)隊(duì)的主要成員。

高精細(xì)度的人紅細(xì)胞圖譜

在找到這群具有免疫調(diào)控特征的有核紅細(xì)胞之前，研究團(tuán)隊(duì)還不能確定它確實(shí)存在。

“在人們的常規(guī)認(rèn)知中，人體血液中的紅細(xì)胞是沒有功能種類之分的，只是通常會(huì)根據(jù)其成熟度或形態(tài)對(duì)其進(jìn)行分類。”論文第一作者徐長(zhǎng)祿博士告訴科技日?qǐng)?bào)記者，在此前的一些研究中人們感覺到紅細(xì)胞可能是能夠被“分群”的(類似于蟻群中的工蟻、兵蟻等各司其職)，紅細(xì)胞很可能承擔(dān)不同的任務(wù)，這種特征被稱為“功能異質(zhì)性”。

究竟是不是這樣呢?學(xué)術(shù)研究需要從細(xì)胞、分子水平等給出實(shí)證。

如果對(duì)人體發(fā)育過程中每一代表性位點(diǎn)的紅細(xì)胞進(jìn)行分子水平上的單細(xì)胞分析，就能對(duì)人類紅細(xì)胞做一個(gè)高精度的“摸底”，得到紅細(xì)胞的分子全景圖。

2017年前后，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)逐步成熟，石莉紅決定帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展人紅細(xì)胞分子全景圖的繪制工作。這是一個(gè)工作量巨大的研究工作，團(tuán)隊(duì)克服了樣本獲取的重重困難，收集到了人體多個(gè)發(fā)育階段的紅細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA-seq測(cè)序分析，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。原始數(shù)據(jù)總量高達(dá)約3TB。

“全景圖”高精度地繪制了不同發(fā)育階段紅細(xì)胞“從出生到成熟”整個(gè)過程中的主要細(xì)胞活動(dòng)。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人紅細(xì)胞存在發(fā)育階段維度的差異，為 “人類紅細(xì)胞存在異質(zhì)性”找到了更多的證據(jù)。

帶有獨(dú)特標(biāo)記的免疫型紅細(xì)胞

“全景圖”的背后是值得深度挖掘的大量生物信息學(xué)數(shù)據(jù)。

“我們首先基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)對(duì)各個(gè)紅細(xì)胞亞群進(jìn)行了定義，然后通過分析找到了每個(gè)細(xì)胞亞群中特征性高表達(dá)的基因。” 徐長(zhǎng)祿對(duì)科技日?qǐng)?bào)記者表示，具有免疫調(diào)控功能的紅細(xì)胞亞群有一個(gè)共同的特征，就是CD63基因有著更高的表達(dá)水平，因此，CD63可以用于代表免疫調(diào)控紅細(xì)胞亞群，成為人們識(shí)別它們的標(biāo)記。

為了證明帶有CD63標(biāo)記的有核紅細(xì)胞確實(shí)參與到了人體的免疫活動(dòng)中，團(tuán)隊(duì)回過頭來進(jìn)行驗(yàn)證。通過分選出CD63表達(dá)的有核紅細(xì)胞亞群，并將其與不同的免疫細(xì)胞群體共孵育，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了它們確實(shí)顯著促進(jìn)了免疫細(xì)胞中炎癥因子的分泌。

“從分子機(jī)理而言，我們初步的分析數(shù)據(jù)顯示免疫調(diào)控功能紅細(xì)胞可以通過‘受配體對(duì)’的方式調(diào)控免疫細(xì)胞的炎性因子釋放。免疫調(diào)控紅細(xì)胞兼具了紅細(xì)胞和免疫細(xì)胞雙重調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，起到了‘樞紐’的作用。”徐長(zhǎng)祿說，未來將開展更進(jìn)一步的體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

研究助力批量體外生成紅細(xì)胞

由于血液短缺，人類一直在探索體外大量生產(chǎn)功能性紅細(xì)胞的技術(shù)。此次研究也為紅細(xì)胞體外生產(chǎn)提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

“體外生成血細(xì)胞是再生醫(yī)學(xué)的重要部分，國(guó)際上也有很多團(tuán)隊(duì)在不斷優(yōu)化體外造血系統(tǒng)。就紅細(xì)胞而言，目前仍無(wú)法大批量生成功能性紅細(xì)胞以應(yīng)用于臨床。”徐長(zhǎng)祿解釋，團(tuán)隊(duì)通過比較體內(nèi)外紅細(xì)胞的差異，發(fā)現(xiàn)體外系統(tǒng)產(chǎn)生的紅細(xì)胞存在著諸多代謝異常和過度的細(xì)胞凋亡和自噬。因此，未來針對(duì)這些異常進(jìn)行改造有望改善體外紅細(xì)胞生成體系，以達(dá)到最終批量生成功能性紅細(xì)胞的目的。